Zoldonrasib (RMC-9805) 为何能攻克 KRAS G12D 癌症难题？

Zoldonrasib（RMC-9805，CAS：2922732-54-3）是KRAS G12D (ON) 选择性三复合物共价抑制剂，为胰腺癌、非小细胞肺癌等长期 “不可成药" 靶点带来突破性研究工具。

1、Zoldonrasib (RMC-9805)如何精准靶向活化态 KRAS G12D？

KRAS G12D 突变使蛋白锁于 GTP 活化态，持续驱动致癌信号，且无传统结合口袋、难以共价修饰。Zoldonrasib 依托 分子胶机制：先与 亲环素 A 结合，再特异性识别活化态 KRAS G12D，以 氮丙啶弹头 共价修饰突变天冬氨酸，形成稳定不可逆的 药物 - CypA-KRAS G12D三重复合物，空间阻断 RAF 结合，切断 MAPK/PI3K 通路，高效诱导肿瘤细胞凋亡，同时具备 中枢神经系统穿透能力。

【RMC-9805精准靶向示意图】

2、Zoldonrasib (RMC-9805)在研究与临床中展现哪些关键效果？

体外实验可选择性抑制 KRAS G12D 突变细胞增殖，下调 pERK、pS6 水平；在胰腺癌、非小细胞肺癌 PDX/CDX 模型中，Zoldonrasib (RMC-9805)可显著促肿瘤消退，颅内模型验证 CNS 穿透性。在免疫健全模型中，Zoldonrasib (RMC-9805)可提升 CD8+ T 细胞 浸润，与 抗 PD-1 联用增强抗肿瘤活性。目前处于 I/1b 期临床（NCT06040541），已获 突破性疗法认定，用于经治 KRAS G12D 突变非小细胞肺癌，覆盖靶点验证、增殖凋亡、体内药效、免疫微环境、耐药联用、PK/PD 全场景研究。

3、Zoldonrasib（RMC-9805，2922732-54-3）具体可用于哪些研究实验？

①　靶点与信号验证：通过Western blot检测pERK、pAKT等变化，研究RAS通路抑制与代偿激活。

②　增殖与凋亡：CCK-8测定IC₅₀，Annexin V/PI流式检测凋亡，克隆形成实验评估长期抑制效应。

③　体内药效：构建皮下或颅内KRAS G12D突变异种移植模型，给药后评估肿瘤体积消退；利用PDX模型进行转化研究。

④　免疫微环境：多重免疫荧光或流式分析CD8+ T细胞、MDSC等浸润，揭示免疫重塑机制。

⑤　耐药与联用策略：诱导耐药细胞株，测试与免疫检查点抑制剂或泛RAS抑制剂的协同效应。

⑥　PK/PD研究：采集给药后血浆与组织，LC-MS/MS检测药物浓度，关联pERK抑制及ctDNA中G12D等位基因下降，建立暴露-效应关系。

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