RMC-7977 如何实现广谱 RAS 抑制与耐药逆转？

RMC-7977（CAS：2765082-12-8）是突破 RAS “不可成药" 瓶颈的广谱 RAS (ON) 多选择性抑制剂，凭借独特三元复合物机制成为 RAS 驱动肿瘤研究的核心工具分子。

1、RMC-7977 的核心作用原理是什么？

RMC-7977（2765082-12-8）通过两步机制发挥作用：首先与 CYPA 结合（Kd = 195 nM），形成的二元复合物可进一步以高亲和力结合多种 RAS-GTP 活化蛋白（如 KRAS G12V 的 Kd = 292 μM），形成的三元复合物可在空间上阻碍 RAS 与 RAF 等下游效应蛋白相互作用，进而强效抑制 MAPK 信号通路（p-ERK、p-RSK 表达水平显著下调），同时通过促进 PARP 剪切激活，诱导肿瘤细胞凋亡。

该作用机制可靶向抑制 KRAS、NRAS、HRAS 三种亚型的活化形式，覆盖 G12、G13、Q61 等多位点突变；对 KRAS G12X 突变肿瘤细胞的增殖抑制中位 EC₅₀仅为 2.40 nM。尤为关键的是，体内研究显示，该化合物可诱导肿瘤组织持续增殖阻滞并发生凋亡，而正常组织仅出现短暂增殖减缓，未观察到凋亡现象，提示其具备优异的肿瘤靶向选择性。

【图：三元复合物形成与信号阻断机制示意图】

2、RMC-7977（2765082-12-8）能用于哪些研究？

①　胰腺导管腺癌（PDAC）：在 KPC 基因工程小鼠、患者来源类器官等多种模型中均展现广谱抗肿瘤活性，单药干预可显著延长模型生存期，疗效优于现有文献报道的联合治疗方案。

②　非小细胞肺癌（NSCLC）：针对携带 KRAS G12C 突变合并 STK11 缺陷等共突变的肿瘤模型，可诱导深度且持久的肿瘤消退。

③　急性髓系白血病（AML）：对 FLT3-ITD 与 NRAS 共突变的患者来源异种移植（PDX）模型具有强效抗白血病活性，且可与 FLT3 抑制剂、BCL-2 抑制剂发挥协同作用。

④　逆转获得性耐药：可有效克服肿瘤对 KRAS G12C 抑制剂、FLT3 抑制剂及 BCL-2 抑制剂产生的获得性耐药。

⑤　调控抗肿瘤免疫：在 NRAS 突变黑色素瘤模型中可上调 MHC-Ⅰ 与 PD-L1 表达，促进 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞浸润；其介导的肿瘤缓解依赖机体适应性免疫，与抗 PD-1 抑制剂联用可进一步提升抗肿瘤效果。

【图：RMC-7977（2765082-12-8）在各癌种模型中的抗肿瘤活性概览】

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