突破 EGFR-TKI 耐药困境！揭秘肌苷代谢新机制

在肺腺癌治疗中，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是 EGFR 突变患者的 “救命药"，但 10-20 个月内不可避免的耐药问题，一直是临床和科研的 “老大难"。近期，复旦大学中山医院胸外科团队在《Cancer Letters》发表重磅研究，从代谢重编程视角切入，首ci揭示肌苷（Inosine）代谢轴在 EGFR-TKI 耐药中的核心作用，并提出靶向肌苷 / A2aR 轴的新策略。而 Absin 的多款产品，作为实验 “基石"，全程支撑了这项突破性成果的产出。

一、研究思路：层层递进，解锁耐药 “代谢密码"

团队采用 “发现问题→定位靶点→解析机制→验证疗效" 的经典科研逻辑，步步为营破解耐药难题：

第yi步：筛选耐药相关代谢物

先构建奥希替尼耐药细胞系（OR 细胞）和药物耐受持留细胞（DTP 细胞），通过高通量代谢组学对比敏感细胞、耐药细胞及临床残留肿瘤样本，锁定肌苷（Inosine）为显著积累的关键代谢物。

第二步：解析肌苷介导耐药的分子通路

结合 RNA-seq、Seahorse 代谢分析和信号通路验证，发现肌苷通过激活 A2aR-cAMP-PKA-CREB 通路，促进线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），最终增强细胞耐药性。

第三步：寻找调控肌苷积累的 “开关"

聚焦肌苷代谢通路关键酶，发现嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）下调是肌苷积累的核心原因；进一步机制证实，EGFR-TKI 通过抑制 EGFR/ERK 通路，降低 c-Myc S62 位点磷酸化，从而抑制 PNP 转录。

第四步：验证靶向治疗潜力

在细胞、患者来源类器官（PDOs）、细胞异种移植（CDX）和自发性肺癌小鼠模型中，验证 “PNP 过表达" 或 “A2aR 抑制剂（Taminadenant）" 可显著逆转耐药，增强 EGFR-TKI 疗效。

二、核心研究成果：肌苷代谢轴成耐药 “突破口"

这项研究的 4 大关键发现，为肺腺癌耐药治疗提供了全新方向：

肌苷是耐药的 “代谢标志物"

肌苷在 OR 细胞、DTP 细胞及临床 TKI 残留肿瘤中均显著升高，且其水平与耐药程度正相关；外源性补充肌苷可直接降低细胞对 EGFR-TKI 的敏感性。

肌苷通过 “A2aR-OXPHOS" 驱动耐药

肌苷激活 A2aR 后，通过 cAMP-PKA-CREB 通路上调 OXPHOS 相关基因表达，增强线粒体能量代谢，帮助细胞抵御 TKI 杀伤；抑制 OXPHOS 可恢复耐药细胞对 TKI 的敏感性。

PNP 是调控肌苷的 “核心靶点"

PNP 是肌苷降解的关键酶，其表达下调导致肌苷堆积；过表达 PNP 不仅可降低肌苷水平，还能通过升高黄嘌呤、尿酸和 ROS 诱导耐药细胞死亡。

靶向肌苷 / A2aR 轴可 “逆转耐药 + 调节免疫"

A2aR 抑制剂（Taminadenant）与 EGFR-TKI 联用，不仅在 PDOs、CDX 模型中抑制肿瘤生长，还能减少肿瘤微环境中 M2 型巨噬细胞极化，改善免疫抑制状态。

三、Absin 产品：科研成果背后的 “关键支撑"

一项高质量研究的产出，离不开可靠的实验工具。在本研究中，Absin 的细胞因子、抗体、基质胶、类器官培养基多款产品，贯穿 “细胞培养→分子检测→类器官建模" 关键环节，为实验结果的准确性和可重复性提供了核心保障：

1. 巨噬细胞诱导核心因子：重组小鼠 M-CSF（货号：abs05706）

• 应用场景：骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）分化诱导

• 实验作用：研究团队从 6-8 周小鼠股骨、胫骨中提取骨髓细胞，加入 Absin 的 M-CSF（40 ng/mL）培养 7 天，成功诱导出功能正常的 BMDMs，用于后续肌苷对巨噬细胞极化的影响研究。

产品优势：Absin 重组 M-CSF 活性高、纯度高，可高效诱导巨噬细胞定向分化，确保后续 “肌苷促进 M2 型极化" 实验的细胞模型稳定性。

2. 关键蛋白检测抗体：覆盖 PNP、AMPK、CREB 等核心靶点

本研究通过 Western blot 和免疫组化（IHC）验证关键蛋白表达，Absin 的特异性抗体为分子机制解析提供了直接证据：

产品优势：Absin 抗体特异性强、信噪比高，可精准检测目标蛋白及其磷酸化形式，帮助团队清晰捕捉 “肌苷→A2aR→cAMP-PKA-CREB" 通路的激活过程，以及 PNP 在耐药细胞中的下调趋势。

3. 肺腺癌类器官研究核心：Absin 基质胶（abs9490）+ 肺癌类器官培养基（abs9525）

• 应用场景：EGFR 突变肺腺癌患者来源类器官（PDOs）构建与培养

• 实验作用：研究团队将临床 EGFR 突变肺腺癌组织解离为单细胞后，与 Absin 生长因子降低型基质胶（abs9490）混合铺板（形成 30μL 圆顶状），再加入 Absin 肺癌类器官专用培养基（abs9525）培养，成功构建出保留患者肿瘤特征的 PDOs 模型（原文 2.11 节）。在该模型中，团队验证了 “肌苷会降低 PDOs 对奥希替尼的敏感性，而 A2aR 抑制剂可恢复敏感性" 的核心结论 —— 通过观察 PDOs 形态变化和 luminescence 活性检测，直接证实靶向肌苷 / A2aR 轴的治疗潜力。

产品优势：

• Absin 基质胶（abs9490）成分明确、批次稳定性高，能精准模拟体内肿瘤微环境，支持 PDOs 长期存活（7-10 天传代一次）；

• 肺癌类器官培养基（abs9525）含类器官生长必需的细胞因子与营养成分，可维持肿瘤细胞的原代特征，确保实验结果与临床场景高度契合。

四、总结与展望：从基础研究到临床转化，Absin 全程护航

这项研究，不仅揭示了肌苷代谢在 EGFR-TKI 耐药中的新机制，更为临床提供了 “靶向肌苷 / A2aR 轴" 的联合治疗新策略。而 Absin 作为生命科学百宝箱，始终以 “高质量产品" 为核心，从细胞因子、特异性抗体到类器官基质，quan方位满足肿瘤代谢、信号通路、免疫微环境等研究需求。

文中使用产品

更多产品推荐

肝类器官相关

肠类器官相关

肺类器官相关

胃类器官相关

胰类器官相关

Absin产品线：

爆款产品：十da试剂盒(mIHC、IHC、凋亡、ELISA、ChIP、Co-IP、生化检测、残留检测、多因子检测)；细胞培养(类器官试剂盒+基质胶，胎牛血清+培养添加剂+细胞因子)、分化试剂盒；分子(mRNA合成服务+提取试剂盒)；化合物大包装；辅助试剂、耗材/仪器、定制服务(抗体/多肽/蛋白/标记/检测)...

特色产品：鸡胚提取物CEE、B27、N2、霍乱毒素B亚单位CTB、牛脑垂体提取物BPE、百日咳毒素PTX、重组人胰岛素Insulin、人源低密度脂蛋白LDL...