大热靶点IL-17A：自身免疫疾病的“幕后推手”

IL-17简介

IL-17是一种细胞因子，属于白细胞介素家族。IL-17家族包含IL17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E和IL-17F。IL-17E也称为IL-25。IL-17家族的所有成员都具有相似的蛋白质结构，研究最多的IL-17家族成员是IL-17A和IL-17F，IL-17F和IL-17A的相似性最高（55%），而且经常和IL-17A共表达，在体内，IL-17家族成员通过二硫键形成同源二聚体或者异源二聚体（IL-17A和IL-17F）而发挥作用，分子质量大概在17-21kDa，相应的，不同的IL-17分子，对应的受体结构也是分别不同的，IL-17受体家族成员以异二聚体的形式组成不同的IL-17跨膜受体，通过配体-受体的特应性结合，触发细胞内的IL-17信号通路。

IL-17细胞因子家族形成的二聚体以及对应的受体结构示意图

IL-17的产生

IL-17最初是从T细胞杂交瘤中分离出来的，其基因编码的蛋白质的结构和功能。它主要由Th17细胞（一种辅助性T细胞亚群）分泌，γδT细胞、中性粒细胞等细胞在某些情况下也可以产生IL-17。

IL-17的功能

IL-17的功能是复杂的，它既可以发挥免疫防御和组织修复的有益作用，也可能在某些情况下参与自身免疫性疾病的发生和发展。

1. 促进炎症反应

诱导炎症细胞因子分泌：IL-17可以诱导多种细胞（如成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞）分泌炎症细胞因子，如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些细胞因子能够进一步招募和激活免疫细胞，放大炎症反应。

促进炎症细胞趋化：IL-17能够诱导细胞分泌趋化因子，如CXCL1、CXCL2、CXCL8等，这些趋化因子可以吸引中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞向炎症部位聚集。

2. 参与免疫防御

抗细菌感染：IL-17在防御胞外菌感染方面发挥重要作用。它可以促进中性粒细胞的募集和活化，增强中性粒细胞的吞噬和杀菌能力。例如，在金黄色葡萄球菌感染时，IL-17通过诱导中性粒细胞的聚集和激活，帮助清除细菌。此外，IL-17还可以诱导细胞分泌抗菌肽，如β-防御素等，直接杀伤细菌。

抗真菌感染：对于真菌感染，IL-17同样具有重要的防御作用。在念珠菌感染过程中，IL-17能够诱导角质形成细胞和免疫细胞分泌抗真菌因子，如抗菌肽和炎症细胞因子，增强机体对真菌的清除能力。同时，IL-17还可以促进中性粒细胞和巨噬细胞的活化，提高它们对真菌的吞噬和杀伤作用。

对真菌和细菌的保护性免疫

3. 促进组织修复

诱导细胞增殖和分化：IL-17可以刺激成纤维细胞和上皮细胞的增殖和分化。在组织损伤后，IL-17通过促进这些细胞的增殖和修复功能，帮助组织恢复完整性。

促进细胞外基质合成：IL-17能够诱导细胞合成和分泌细胞外基质成分，如胶原蛋白、纤维连接蛋白等。这些基质成分对于维持组织的结构和功能至关重要。

4. 调节免疫细胞功能

促进T细胞增殖和分化：IL-17可以调节T细胞的增殖和分化。一方面，它可以促进Th17细胞的分化和扩增，增强Th17细胞介导的免疫反应；另一方面，IL-17也可以影响其他T细胞亚群的发育和功能，如调节性T细胞（Tregs）。

调节B细胞功能：IL-17对B细胞的功能也有一定的调节作用。它可以促进B细胞的增殖、分化和抗体分泌。在某些感染过程中，IL-17诱导B细胞产生特异性抗体，增强体液免疫反应。此外，IL-17还可以影响B细胞的亚群分布和功能状态，调节免疫系统的整体功能。

在特定自身免疫疾病中的作用

银屑病和银屑病关节炎：IL-17在银屑病皮肤病变的真皮中显著上调，且与疾病严重程度相关。IL-17Ra或其启动子中的SNP已被确定为银屑病和强直性脊柱炎的风险因素。靶向IL-17A、IL-17F或IL-17RA的单克隆抗体（如secukinumab、ixekizumab、brodalumab）已被证明对中重度银屑病及其关节炎有效。

强直性脊柱炎：IL-17在强直性脊柱炎的病理机制中起关键作用，靶向IL-17的治疗也显示出良好的疗效。

多发性硬化症（MS）：在MS的动物模型（EAE）中，IL-17被认为是关键致病细胞因子之一。阻断IL-17通路可以抑制TH17细胞的诱导或再激活，从而减轻疾病复发。

炎症性肠病（IBD）：活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的血清和炎症粘膜中IL-17的表达显著增加。然而，靶向IL-17的治疗在IBD中效果有限，甚至可能加重肠道炎症，这提示IL-17在肠道炎症中具有复杂的双重作用。

其他疾病：IL-17在I型糖尿病、实验性自身免疫性葡萄膜炎等疾病中也显示出致病作用。

感染诱导的免疫病理或自身免疫性疾病

已上市的IL-17靶向药物

截至2025年，全球已有7款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物药获批上市，包括6个IL-17单抗和1个IL-17RA单抗。这些药物主要用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病，具体如下：

IL17A研究相关检测

1、IL17A/IL17RA阻断剂，生化水平筛选

使用时间分辨荧光能量共振转移技术（TR-FRET），荧光供体标记抗体识别IL17A，荧光受体标记抗体识别IL17RA，两个蛋白结合后，340nm光源激发供体产生能量共振转移（FRET），可在发射波长665nm检测到信号强度，当加入二者阻断剂时，信号下降，可检测出药物IC50。TR-FRET技术因其操作简单，快速2小时，免洗，在药物筛选工作中，常用此技术作为高通量筛选的主要方法。

abs560021 Human IL17A/IL17RA Binding Kit

2、CBA检测

CBA技术将特定的抗体偶联到特定的具有不同荧光强度的微球表面，制备成为待测因子的捕获微球（Capture Antibody）。将捕获微球与待测样本（血清、血浆或者细胞培养液）进行孵育，此时待测的细胞因子被特定的微球捕获。生物素标记的检测抗体，形成抗体包被微球-细胞因子-检测抗体的免疫复合物，加入藻红蛋白标记的链霉亲和素与生物素结合，通过流式细胞仪检测，获得待测物的荧光强度，荧光强度与样本中因子的含量成正比，最后结合细胞因子标准品的标准曲线，从而实现对同一份样本中多个因子的定量检测，辅助判断机体的免疫功能状态。

相关推荐：

EAE模型构建

 参考文献：

Mills KHG. IL-17 and IL-17-producing cells in protection versus pathology. Nat Rev Immunol. 2023 Jan;23(1):38-54. doi: 10.1038/s41577-022-00746-9. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35790881; PMCID: PMC9255545.

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