靶向蛋白降解新纪元｜PROTAC全系列产品集锦

近几年，PROTAC受到了业界的广泛关注，很多团队正在积极开发基于PROTAC技术的蛋白降解剂。靶蛋白方面，目前PROTAC的热门靶点有100多个，研究热门的靶蛋白有AR-PROTAC、ER-PROTAC、BTK-PROTAC等；E3泛素连接酶方面，目前最常被用于PROTAC开发的有四种种，分别是Von Hippel Lindau (VHL)、cereblon (CRBN)、 MDM2（小鼠双微分2同源物）和IAP（凋亡抑制剂）。Linker方面，目前，PROTAC开发中常用的接头是PEG、烷基链和烷基/醚。

PROTAC 全称为proteolysis-targeting chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一种杂合双功能小分子化合物。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）由三个不同的部分组成：一个是泛素连接酶 E3 配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过 linker 相连，从而形成靶蛋白配体-Linker-E3连接酶配体“ 三体 " 聚合物。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的 E3 泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素-蛋白酶体"途径特异性的降解靶蛋白。根据其募集E3 泛素连接酶的机制，可将PROTAC分为五种不同的类型, 下图一[1]展示了不同类型的PROTAC分子结构。

图一：PROTAC分子结构

传统小分子抑制剂依靠持续占据靶蛋白活性位点发挥作用，易产生耐药、给药剂量高、靶点受限等瓶颈，大量肿瘤、炎症相关转录因子、支架蛋白长期被划定为 “不可成药靶点"。

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体，PROteolysis-TArgeting Chimeras）作为双功能杂合小分子，以靶蛋白配体-连接子-E3 泛素连接酶配体三段式结构搭建分子桥梁，借助细胞内源泛素-蛋白酶体系统（UPS）清除致病靶蛋白，具备催化循环、纳摩尔起效、低耐药、靶点广谱等独特优势，目前，靶向AR、ER、BTK、IKZF1/3、BRD9、Bcl-xl和IRAK4的PROTAC分子已进入临床开发阶段。除了PROTAC外，还有其他靶向蛋白降解剂 (TPDs)、LYTAC、AUTOTAC等。主要的靶蛋白降解策略和机制如下图二[1]所示：

图二：靶蛋白降解策略和机制

靶蛋白配体和 E3 泛素连接酶配体，通过连接子Linker结合在一起组成PROTAC 分子。靶蛋白的配体将导致 PROTAC 附着到目标蛋白上进行泛素化并随后降解。靶蛋白通常是在疾病进展中发挥重要作用的蛋白质。常用PROTAC降解的靶蛋白有激酶（例如 MEK、KRAS、CDK 和 Bcr/Abl）、转录因子（例如 p53、STAT、RAR、ER 和 AR）、表观遗传工具（例如 HDAC 和 BET 溴结构域）和 E3 连接酶本身（例如 MDM2）。爱必信可以为您提供多种靶蛋白的配体，以满足您的科研需求。相关热门产品如下表所示:

PROTAC是由E3连接酶的配体、连接子Linker和靶蛋白的配体组成的蛋白降解剂。PROTAC诱导E3连接酶与靶蛋白结合，导致泛素转移，靶蛋白降解。E3连接酶催化泛素向靶蛋白的转移，决定蛋白的特异性。细胞中有数百种E3连接酶，但目前报道的PROTAC中成功应用的E3连接酶只有少数几种，如VHL（von Hippel-Lindau病肿瘤抑制蛋白）、CRBN（Cereblon）、MDM2（小鼠双微分2同源物）和IAP（凋亡抑制剂）。合理有策略性的筛选 E3 泛素连接酶，是决定 PROTAC 技术场景特异性药效的关键。如下图三[2]总结了一套研究方案：将 E3 连接酶招募配体与特定病理环境、靶点类型精准匹配，以此优化 PROTAC 分子的作用性能。

图三: E3 泛素连接酶的筛选策略

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PROTAC是一种异双功能蛋白降解剂，有望成为癌症的靶向治疗药物。PROTAC Linker连接靶蛋白结合剂和E3连接酶募集剂，起着至关重要的作用,其特性（类型、长度、附着位置）会影响E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物的形成，从而影响靶蛋白的有效泛素化及其最终降解。据报道，PROTAC Linker的最佳长度从12个碳到20个碳以上不等，PROTAC 开发中常用的接头是PEG、烷基链和烷基/醚。爱必信可以为您提供多种PROTAC Linker，以满足您的科学研究需求。我们拥有高质量的产品和服务。相关热门产品如下表所示:

1、靶蛋白配体-连接子偶联物

靶蛋白配体-连接子偶联物是蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）的一部分，它包含了靶蛋白的配体和接头。当与 E3 连接酶配体结合时，靶蛋白配体-连接子偶联物将成为能够诱导泛素化并随后降解目标蛋白的 PROTAC。

2、E3 连接酶配体-连接子偶联物

E3 连接酶配体-连接子偶联物是蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）的一部分，它包含一个 E3 泛素连接酶的配体和一个连接子，与靶蛋白的配体（如 JQ1 连接 BRD4 蛋白，Molibresib 连接 BET 蛋白）连接后，可用于构建靶蛋白泛素化降解的 PROTACs。目前，已发现多种PROTAC通过特异性靶向BET、雌激素受体（ER）、雄激素受体等表现出良好的生物活性。

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爱必信深耕生物试剂与靶向降解分子领域，打造一站式 PROTAC 完整产品供应链，覆盖靶蛋白配体、E3 泛素连接酶配体、各类连接子、PROTAC配体-连接子偶联物、成熟PROTAC降解剂等产品，支撑高校课题组、药企研发团队高效开展靶向蛋白降解研究。相关热门产品如下表所示:

参考文献

[1] Zhao, J., Chen, H. & Liang, C. Dual functionality of MDM2 in PROTACs expands the horizons of targeted protein degradation. Biomark Res 13, 111 (2025). doi.org/10.1186/s40364-025-00826-7

[2] Yin L, Shu P, Peng X. Context Matters: E3 Ligase-Ligand Pairing Strategies for Optimized