从单靶点到多通路，多肽如何抢占肥胖、糖尿病前沿科研赛道

随着生活水平提高，肥胖问题日益严重，全球约40%的成年人超重或肥胖。肥胖是多种慢性疾病的重要诱因，如糖尿病、心血管疾病等。目前，肥胖的主要成因包括遗传、内分泌失调、不良饮食习惯和缺乏运动等。在肥胖治疗领域，GLP-1成为备受瞩目的靶点。

一、新型GLP-1相关药物简介

胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1) 是一种主要由肠道L细胞分泌的肠促胰素, GLP-1(7-37) （abs815877）和 GLP-1(7-36) amide（abs837146）是 GLP-1 在体内的两种主要活性形式，可激活 GLP-1 受体 (GLP-1R)，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，从而达到降低血糖、减肥等作用。基于GLP-1的药物研发迅速发展，其中GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在减肥药物市场中异军突起，相关药物的市场规模持续扩大, GLP-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）通过激活 GLP-1R 发挥作用，被广泛用于治疗 2 型糖尿病（T2D）与肥胖。目前处于临床开发阶段的新型GLP-1相关药物类别如下图一[1]所示。

图一：新型GLP-1相关药物

二、GLP-1治疗肥胖的作用机制

GLP-1主要通过激活GLP-1受体（GLP-1Rs）发挥作用，其作用机制涉及多个方面。在外周组织，GLP-1可以增强蛋白激酶A（PKA）活性，降低内质网应激，改善β细胞功能，从而减轻胰岛素抵抗，助力减肥。它还能通过与PI3K、MAPK等信号通路相互作用，调节脂肪细胞分化，抑制成熟脂肪细胞的生成。如下图二[1]展示了GLP-1受体(GLP-1R)在不同细胞/器官中的信号通路的信号传导途径。GLP-1直接作用于胰岛β-细胞、δ-细胞以及一小部分α细胞，以控制胰岛激素的分泌。典型的GLP-1R信号通路通过G蛋白介导的cAMP积累增强过程进行，从而实现对分泌和转录活性的调控。GLP-1还能增强葡萄糖刺激下膜相关电压依赖性Ca2+通道的增强作用，从而促进胰岛素的分泌，其信号通路的信号传导途径如图二（a）所示。脑细胞神经元中的GLP-1受体与cAMP和PI3K的激活相偶联，由此激活与细胞生长、凋亡、炎症和氧化应激变化相关的信号通路，作用机制如图二(b)所示。GLP-1受体在部分血管细胞中也可表达，与神经元细胞的情况类似，GLP-1受体信号通路在血管和非血管细胞类型中激活cAMP和PI3K途径，通过影响血管的病理生理学，导致血管反应性、血流、动脉粥样硬化、氧化应激和血管炎症等方面的变化，其信号通路的信号传导途径如图二(c)所示。

图二：GLP-1R在不同细胞/器官中的信号通路的信号传导途径

三、其他肥胖相关的重要靶点

除 GLP-1R 外，GIPR、GCGR、AMYR 等靶点都在代谢调节、胃肠道功能、食欲控制及能量代谢中扮演重要角色，近年来被广泛研究，被视作肥胖研究的重要靶点。

（1）胃抑制肽受体GIPR

胃抑制肽受体（Gastric inhibitory polypeptide receptor，GIPR）是抑胃肽(GIP)的受体，也是具有7个跨膜域的G蛋白偶联受体。GIPR在胰腺细胞、胃、小肠、脂肪组织、肾上腺皮质、心脏、垂体、骨骼、肺和脾脏等组织均有表达。当人体摄入食物后，GIPR信号能够促进胰岛素的分泌，从而使得血糖水平降低。同时，GIPR还能够影响脂肪细胞的存储和代谢，以及肝脏中的葡萄糖合成和释放，beta 细胞中GIPR的信号通路如图三所示[2]。大量研究证明，GIPR在调控胰岛素分泌、血糖和脂代谢方面扮演着重要的角色，对维持正常的代谢状态至关重要。

图三： beta 细胞中GIPR的信号通路

(2) 胰高血糖素受体GCGR

胰高血糖素受体（GCGR）也属于B类GPCRs家族的一员，在维持人类的葡萄糖稳态中起着关键作用。GCGR主要存在于肝脏。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。在体内，GCGR与配体结合主要通过激活Gs蛋白发挥作用。然而，越来越多的研究表明，GCGR还可以与其他类型的G蛋白，如Gi和Gq相互作用，发挥不同的生物学效应。活化的GCGR通过与异三聚体Gs结合，诱导腺苷酸环化酶激活，进而产生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA)，促进肝糖原分解和糖异生增加，最终导致体内血糖升高。因此，胰高血糖素受体（glucagon receptor，GCGR）就成为一个具有吸引力的抗肥胖药物靶点

(3) 胰淀素受体（amylin receptor，AMYR）

胰淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）又称胰淀素（amylin），由胰岛 β 细胞分泌，由 37 个氨基酸组成的多肽激素。胰淀素是一种食欲抑制剂，它在餐后能够抑制肠胃蠕动，延缓胃排空，从而减少食欲。胰淀素的代谢调节功能均是由胰淀素受体(Amylin receptors, AMYRs) 介导完成的，因此，这类受体也成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体，由一个降钙素受体(Calcitonin receptor, CTR) 分别和三种同源的受体活性修饰蛋白(Receptor-Activity Modifying Protein, RAMP 1,2,3) 聚合而形成，共有三种亚型(AMY1, AMY2, AMY3)。

四、直击靶点：多样化的GLP-1药物

传统小分子药物脱靶风险高、单纯节食减重极易反弹、胰岛素存在低血糖隐患。然而肠道源活性多肽凭借靶点专一、生物相容性高、多通路协同调控代谢的天然优势，成为近几年国内外糖尿病论坛的话题热点，是细胞机制解析、动物药效评价、创新药物先导筛选的标准化科研工具。

（1）单打独斗：单靶点GLP-1R激动剂

单靶点GLP-1R激动剂是较早研发的一类药物。例如，利拉鲁肽（abs47047394）可作用于下丘脑进食中枢，增加饱腹感，减少食欲，实现体重降低，已被批准用于成人和青少年肥胖的治疗。司美格鲁肽（abs812280）在减肥方面效果较好，治疗15周后可使平均体重降低68%。此外，贝那鲁肽（abs838912）、艾培格那肽（1296200-77-5）等药物也在降低血糖和减轻体重方面展现出良好效果。

（2）强强联合：GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR双靶点激动剂

研究发现，双靶点和三靶点的胃肠道激素受体激动剂在减肥和改善血糖方面具有协同优势。以GLP-1R/GIPR双靶点激动剂为例，虽然GIP单独作为肥胖治疗靶点的吸引力有限，但与GLP-1联合使用时，能增强食欲抑制和减肥效果。如Tirzepatide（2023788-19-2）在血糖控制和体重降低方面表现出色，且低血糖风险未增加。
GLP-1/GCG双靶点激动剂同样备受关注。Mazdutide（abs838913）、Cotadutide（abs836294）等药物不仅能减轻体重，还能改善血糖，对非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化也有一定的治疗作用。此外，OXM作为天然的GLP-1和胰高血糖素受体双激动剂，在调节食欲、增加能量消耗和促进脂肪代谢方面效果良好，其类似物的研发也在不断推进。

（3）火力全开：GLP-1/GIP/GCGR 三靶点激动剂

GLP-1R/GIPR/GCGR组合的本质是一套代谢修复的“组合拳"：GLP-1与GIP负责“管住嘴"抑制食欲，GCGR则模拟“迈开腿"增加能量消耗。随着研发从注射剂型向口服剂型迭代，这种新一代的治疗方案已成为全球代谢领域前沿的风向标。

五、FRET 多肽

FRET（Förster Resonance Energy Transfer，荧光共振能量转移）多肽是在肽链上共价连接荧光供体和受体/淬灭基团的功能化多肽分子，当供体与受体距离较近时能量通过非辐射的方式转移，使供体荧光被淬灭；当两者分离空间距离较远时，供体荧光恢复，产生可以检测的信号。FRET 多肽通过巧妙的设计，将分子水平的结构变化转化为荧光信号的输出，提供了灵敏、快速的检测工具。

六、爱必信相关产品推荐

以GLP-1为靶点的药物在肥胖治疗中展现出巨大的潜力。双靶点和三靶点GLP-1靶向药物具有更好的疗效和更少的毒副作用，为肥胖治疗提供了更有效的选择。爱必信相关多肽产品如下表所示

参考文献

[1] Drucker, D.J. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov 24, 631–650 (2025). doi.org/10.1038/s41573-025-01183-8

[2] Shilleh AH, Viloria K, Broichhagen J, Campbell JE, Hodson DJ. GLP1R and GIPR expression and signaling in pancreatic alpha cells, beta cells and delta cells. Peptides. 2024 May;175:171179. doi: 10.1016/j.peptides.2024.171179.</