靶向RAS-SOS1蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂RMC-0331研究概述

1、RMC-0331（2488788-52-7） 如何阻断 RAS 信号传导？

RAS蛋白通过结合GTP（激活态）和GDP（失活态）的循环发挥分子开关功能。SOS1作为鸟嘌呤核苷酸交换因子，催化RAS释放GDP并结合GTP，激活下游RAF-MEK-ERK及PI3K-AKT通路。RMC-0331（2488788-52-7）直接占据SOS1催化结构域的疏水口袋，阻断RAS-SOS1蛋白相互作用，使KRAS被锁定在GDP结合的非活性状态。GDP/GTP交换率测定显示其IC₅₀为71 nM。

图：RMC-0031阻断RAS-S0S1蛋白相互作用机制示意

2、RMC-0331（2488788-52-7） 在体内抗肿瘤活性方面表现如何？

在免疫功能完整的SHP2突变小鼠异种移植瘤模型中，给药RMC-0331（2488788-52-7）（100–250 mg/kg，每日一次）呈现剂量依赖性的单药抗肿瘤活性，有效抑制RAS通路活化和肿瘤生长。SHP2为SOS1上游的蛋白酪氨酸磷酸酶，其功能获得性突变会导致 RAS 通路过度激活。该模型不仅可验证 SOS1 抑制剂对下游靶点的抑制效果，也为后续联合用药干预提供了实验依据。

图：RMC-0031体内抗肿瘤活性及SHP2突变模型示意

3、RMC-0331（2488788-52-7） 适用于哪些研究实验及如何设计？

RMC-0331（2488788-52-7）作为高选择性SOS1抑制剂，可用于以下方向：

①　RAS 信号通路机制研究：通过检测 p‑ERK、p‑MEK、p‑AKT 等下游蛋白的磷酸化水平变化，探究通路调控机制。

②　体内药效学评价：在 KRAS 突变异种移植肿瘤模型中，开展化合物抗肿瘤活性评估。

③　耐药机制及联合用药研究：在 KRAS G12C 抑制剂耐药模型中，探究 SOS1 介导的适应性耐药机制，并评价其与 MEK 抑制剂、KRAS 抑制剂等联用的协同抗肿瘤效果。

体内实验推荐给药剂量100–250 mg/kg，每日一次；实验设置溶媒对照组和至少两个剂量组（n≥8），给药2–4周。实验终点收集肿瘤组织，通过免疫印迹（Western blot）或免疫组化检测，验证靶点抑制效果。

图：RMC-0031应用场景与实验设计流程

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