影响因子IF 15.881 《ACS Nano》
研究背景
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤中丰富的免疫细胞群，主要有两种极化状态，即促瘤M2型和抑瘤M1型。大量研究表明，TAM有利于M2型肿瘤的发展，M2型肿瘤通过分泌表皮生长因子、基质金属蛋白酶和免疫抑制因子加速肿瘤的发生、发展和转移。但巨噬细胞具有高度可塑性，M2 TAM与M1对应物的复极已成为最有希望的抗肿瘤策略之一。目前的研究结果表明，在常氧条件下，通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶γ（PI3Kγ）、激活核因子κB（NF-κB）或使用microRNA可将M2巨噬细胞诱导为M1。然而，上述方法未能解决由于疗效、安全性和临床应用的不平衡而导致的抗肿瘤治疗受到的主要限制。据报道，M2 TAM在肿瘤缺氧区更为普遍。然而，对缺氧条件下巨噬细胞生物重编程的研究非常不足，现有策略的治疗效果远远不够。因此，如何有效调节缺氧条件下巨噬细胞的分化已成为一个复杂问题。 M2-TAMs的复极化能够有效地提高PD-1受体阻滞剂的疗效。改变细胞的代谢可能是调节巨噬细胞分化的良好靶点。进一步挖掘发现内质网应激相关IRE1-XBP1通路与细胞代谢密切相关。活性氧在M2型巨噬细胞的建立中起着重要作用。同时，抑制ROS可有效降低巨噬细胞精氨酸酶-1（Arg1）水平，增加IL-12水平，最终延缓肿瘤生长。
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鉴于IRE1-XBP1通路负责减少细胞糖酵解和增加脂肪酸氧化（FAO），我们假设其抑制可逆转这些现象，并结合氧化应激的控制可实现M2巨噬细胞复极的代谢调节。我们的策略旨在激发富含TAM的缺氧肿瘤对抗PD-1免疫治疗的反应。在本研究中，我们构建了含有KIRA673的纳米乳液−75（内质网应激抑制剂）和α-生育酚（氧化应激抑制剂），制备的α-T-K即使在缺氧条件下也能有效地重新编程M2巨噬菌体，抑制4T1乳腺癌的生长，并有效地扩大PD-1抗体（aPD1）对LLC肺癌的治疗效果。
实验一共分为6个部分：：
1. 纳米乳液的制备和特性。 2. 内质网应激和氧化应激的双重抑制
3. 纳米乳剂改变了巨噬细胞糖酵解和FAO之间的代谢偏好。
4. M2-TAMs的表型转化有效地延缓了肿瘤的生长。
5. 选择富含巨噬细胞的小鼠Lewis肺癌作为进一步研究的肿瘤模型。
6. M2 TAM的复极化显著增强了对肿瘤抗PD-1免疫治疗的疗效。
实验结论
在本研究中，同时使用IRE1-XBP1和ROS抑制剂。体外和体内实验结果表明：内质网应激和氧化应激的双重抑制通过诱导巨噬细胞从FAO向糖酵解的代谢转变，成功地控制了M2 TAM的复极。构建的α-T-K不仅延缓了肿瘤的恶化，而且大大提高了PD-1抗体的治疗效果。最重要的是该研究将内质网应激与巨噬细胞极化紧密联系在一起，为缺氧条件下M2 TAM的有效重编程提供了有效途径。设计的纳米乳剂具有材料简单、价格低廉、制备工艺简单、储存稳定性好等优点，具有巨大的临床转化和应用潜力。该研究将为临床抗PD-1免疫治疗的增敏提供有价值的参考。
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